Деменция, в частности болезнь Альцгеймера (БА), широко признана следующим глобальным кризисом в области здравоохранения. Более пяти миллионов американцев всех возрастов живут с болезнью Альцгеймера — и, к сожалению, их число растет.
Американская академия неврологии недавно опубликовала исследование, в котором на основе своей системы оценок сообщается, что здоровый образ жизни связан со значительно более низким риском БА.
Таким образом, многие исследователи ищут способы профилактики, чтобы снизить риск развития изнурительного заболевания. Основное внимание в этих усилиях уделяется диете и упражнениям, включая рекомендации DASH или средиземноморской диеты и / или регулярной физической активности. Эти профилактические решения способствуют общему здоровью и могут снизить риск падений и одиночества, которые, как правило, ускоряют снижение когнитивных функций.
Несмотря на то, что существует много дискуссий о снижении риска БА, все еще многое неизвестно или плохо изучено о деменции и о том, как ее предотвратить или в конечном итоге вылечить.
Некоторый оптимизм в отношении профилактики болезни Альцгеймера
Хотя первоначальный прогресс в поиске решения был достигнут, врачи, лица, осуществляющие уход, и пациенты ищут «волшебную пулю». Но сможем ли мы добраться туда в ближайшее время, если вообще? Ответ: возможно, мы сможем — или, по крайней мере, сможем двигаться в этом направлении.
Недавний опрос, проведенный Sermo (сеть из более чем 800 000 врачей по всему миру; см. полную методологию Sermo), показал, что 42% из 513 респондентов ответили утвердительно на вопрос: «Вы с оптимизмом считаете, что эффективное лекарство для отсрочки? болезнь Альцгеймера появится на рынке к 2025 году? »
Прилагательное «эффективный» не обязательно требует, чтобы лекарство имело «значительную пользу», что является одним из разумных стандартов для одобрения нового лекарства. Это различие возникает с AD из-за множества конечных точек, на которые разработчик лекарства может указать в качестве доказательства «эффективности».
Возможные конечные точки включают следующее:
- улучшение невропатологии
- биомаркеры изображения головного мозга
- улучшение биомаркеров на основе биологических жидкостей.
- нейропсихологическая функция
Последний, в свою очередь, может включать в себя различные области, такие как память, исполнительные функции и т. д.
Зная, что медицинское сообщество надеется на появление лекарства на рынке в ближайшем будущем, давайте рассмотрим текущие исследования нейродегенерации и лекарства-кандидаты от этого заболевания.
Что работает, а что нет, когда речь идет о профилактике деменции?
Во-первых, посредством всестороннего обзора всех накопленных результатов исследований по профилактике деменции, недавно был опубликован отчет мета-анализа, в котором описаны результаты, когда вмешательства использовались либо в проспективных исследованиях, либо в рандомизированных клинических испытаниях, направленных на профилактику деменции 2 .
Цитата из аннотации:
«Двадцать одно предложение предложено на основе консолидированных данных, при этом предложения первого уровня касаются 19 факторов:
10 с убедительными доказательствами уровня А
- образование
- познавательная деятельность
- высокий индекс массы тела в пожилом возрасте
- гипергомоцистеинемия
- депрессия
- стресс
- диабет
- травма головы
- гипертония в среднем возрасте и
- ортостатическая гипотензия
9 с более слабыми доказательствами уровня B
- ожирение в среднем возрасте,
- потеря веса в пожилом возрасте
- физические упражнения
- курить
- спать
- цереброваскулярное заболевание
- frailty
- мерцание предсердий и
- витамин С
Напротив, два вмешательства не рекомендуются:
- заместительная терапия эстрогенами (уровень A2)
- ингибиторы ацетилхолинэстеразы (уровень B) ».
Это представляет собой исчерпывающую количественную оценку этих широко обсуждаемых факторов.
В дополнение к списку потенциально полезных вмешательств, в исследовании представлены доказательства того, что замещение эстрогена и ингибирование ацетилхолинэстеразы связаны с ускоренным снижением. Этот знаменательный документ, вероятно, будет стимулировать практику, испытания и дискуссии на долгие годы.
Эксайтотоксичность — механизм нейродегенерации?
Работа Института Бака из лаборатории Кампизи подтверждает мнение о том, что эксайтотоксичность, вероятно, является важным механизмом нейродегенерации.
Эксайтотоксичность »- это явление, связанное с наиболее распространенным передатчиком, используемым в головном мозге, которым является глутамат аминокислоты. Передача сигналов глутамата запускает поступление кальция в возбуждаемую нервную клетку (то есть в постсинаптическую или расположенную ниже нервную клетку).
Механизмы эксайтотоксичности были продемонстрированы при различных заболеваниях головного мозга, в том числе,
- штрих
- черепно-мозговая травма
- Болезнь Хантингтона.
- боковой амиотрофический склероз.
Болезнь Альцгеймера также может включать эксайтотоксичность, хотя имеется больше данных, подтверждающих этот механизм при других 4 перечисленных заболеваниях.
Одобренный FDA препарат мемантин был разработан с целью блокирования поступления кальция в нервные клетки во время глутаматергической стимуляции. Однако в клинических испытаниях препарат продемонстрировал некоторые доказательства краткосрочной симптоматической пользы, но не убедительных доказательств долгосрочной модификации заболевания.
Если бы мемантин действительно блокировал опосредованную кальцием эксайтотоксичность, можно было бы предсказать, что результаты будут противоположными (то есть, что лекарство будет лучше поддерживать нервные клетки в живых, чем при немедленном контроле симптомов). Другие стратегии, направленные на эксайтотоксичность, по-прежнему вызывают большой интерес, поскольку этот механизм вовлечен во множество распространенных и / или часто неизлечимых иным образом заболеваний мозга.
Эта работа все еще находится в начальной стадии и в настоящее время не дает практических идей для пациентов или врачей.
Открытие лекарства от болезни Альцгеймера продолжает действовать на амилоид мозга
Большая часть усилий по открытию лекарств от БА по-прежнему нацелена на биохимию амилоидоза мозга. Эта кардинальная патологическая особенность была в центре внимания, потому что
- Белок-предшественник амилоида (APP) расположен в локусе синдрома Дауна на 21 хромосоме или рядом с ним.
- Все первые генетические основы, связанные с БА, могут быть продемонстрированы на клетках, а модели на мышах усиливают накопление агрегированного или олигомеризованного амилоида-β (Aß). Базы были обнаружены в период с 1991 по 1995 год и включают APP, PSEN1, PSEN2, APOE4.
В большинстве стратегий снижения Aβ используется пассивная иммунотерапия с внутривенным введением анти-Aβ антител.
Одним из первых и наиболее известных антител против Aß, протестированных при БА, был препарат Pfizer бапинеузумаб.
В 2010 году финские исследователи сообщили, что расширенная терапия бапинеузумабом может уменьшить Aß-связанную невропатологию. Это также уменьшило количество биомаркеров как на основе биожидкости, так и на основе изображений мозга.
Однако, несмотря на очевидное снижение амилоидной нагрузки на мозг, у субъектов, получавших бапинеузумаб, наблюдалось снижение когнитивных функций со скоростью, неотличимой от пациентов, получавших плацебо.
В последующее десятилетие несколько компаний немного изменили эту формулу, но пока все подтвердили такое же снижение, как и в исходном наблюдении. Таким образом, терапия одним из нескольких анти-Aβ антител всегда приводила к одному и тому же результату: уменьшению патологии амилоида, но не влиянию на клиническое снижение когнитивных функций.
В течение этого промежуточного десятилетия, еще одно единое наблюдение было сделано несколькими группами: амилоидоз может быть обнаружен в мозгу когнитивно неповрежденных субъектов уже на 5 -м десятилетии жизни (т. е. когда субъекты в возрасте от 40 лет) .
По этой причине испытания антител против Aß стали требовать положительных амилоидных биомаркеров. Кроме того, они включали испытуемых младшего и младшего возраста.
В то время как выяснение этих тонких аспектов клинико-радиологических особенностей продолжалось, к гонке присоединилось антитело против Aß, адуканумаб. Среди различных подходов в середине 2020 года, направленных на борьбу с БА, адуканумаб является наиболее продвинутым и привлекает наибольшее внимание.
Однако история с адуканумабом далеко не прямолинейная. Он с самого начала характеризовался неполным представлением реакции на дозу. И объявление о неисправности линии верха, которое было повторно проанализировано новой фармацевтической командой, заявившей, что надежда на успех молекулы для лечения этого заболевания все еще существует .
Это обращение вспять неудачи привело к утверждению, что самая высокая доза кандидата в лекарство в одном из нескольких испытаний, по-видимому, соответствовала статистическому определению «значимой». Однако по-прежнему отсутствовали четкие доказательства того, что эта статистическая значимость была предвестником значимой выгоды.
В опросе, проведенном другой медицинской медиа-компанией, специалисты по деменции заявили, что, хотя все были пессимистичны в отношении вероятности того, что адуканумаб может принести значительную пользу, они указали, что в случае одобрения они пропишут его. Менее месяца назад Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) получило заявку на одобрение адуканумаба на основе группы однократной высокой дозы из нескольких испытаний .
Также достигнут прогресс в диагностике болезни Альцгеймера
Помимо изучения потенциальных кандидатов в лекарственные препараты, важно также проанализировать диагноз болезни Альцгеймера. Это процесс, который остается очень сложным. Фактически, только недавно стало возможно окончательно диагностировать прижизненный (перед смертью) пациента.
Углубляясь в мысли медицинского сообщества о возможных методах диагностики, в ходе опроса Сермо спрашивали, могут ли респонденты-врачи рекомендовать своим пациентам «анализ крови на Альцгеймера», если он будет разработан. 74% из 462 респондентов ответили утвердительно.
Такой тест, вероятно, будет включать недавно разработанное высокочувствительное определение Aβ в крови в сочетании с высокочувствительным определением уровней тау-белка в крови, в частности формы тау-белка с добавлением фосфатной боковой цепи к определенной аминокислоте.
Эта комбинация Aß и тау была оценена с помощью биомаркеров Aß и тау при визуализации мозга, а в версии для визуализации эта комбинация выглядит многообещающей .
Доступность анализа крови для диагностики, а также, возможно, для мониторинга терапии значительно улучшит клинические испытания потенциальных лекарств от БА. Это должно снизить стоимость исследования и избавить от необходимости делать сложные изображения головного мозга или поясничную пункцию.
Когда эти биомаркеры крови подтверждаются клиническим контекстом снижения когнитивных функций, это может служить предубежденным подтверждением клинического подозрения на БА.
Но что, если анализ крови положительный, но когнитивные функции не нарушены?
Если анализ крови, подобный описанному выше, будет менее полезен, так это при сохранении когнитивных функций. Это связано с тем, что уже существует явный приоритет концепции, согласно которой полномасштабная нейропатологическая БА может возникать при отсутствии когнитивного снижения .
Теперь это цитируется как пример «устойчивости», что означает, что у этих субъектов, вероятно, есть гены, которые защищают их от токсичности агрегированных белков и / или нейровоспаления.
Наше понимание когнитивной устойчивости искажено из-за наличия данных от субъектов, перенесших вскрытие или молекулярную визуализацию мозга. Широко распространенная возможность скрининга населения с помощью удобного надежного анализа крови позволит нам идентифицировать и в конечном итоге выяснить генетическую основу такой устойчивости.
Базовая устойчивость этих генов будет влиять на потенциальные мишени для лекарств, с учетом того, что повышенная экспрессия генов устойчивости может повысить шансы на успешное когнитивное старение.
Что можно сделать СЕЙЧАС для предотвращения деменции?
Теперь, когда мы рассмотрели исследования по лечению заболеваний и возможные инструменты диагностики, остался один вопрос, на который мы не ответили:
«Что теперь могут делать пациенты, чтобы предотвратить деменцию?»
В ходе опроса Sermo у врачей запрашивались основные рекомендации по профилактике болезни Альцгеймера. Вот как они ответили из 477 респондентов:
- 36% определили когнитивную стимуляцию.
- Снижение сосудистых рисков рекомендовано на 22%.
- 21% рекомендовали заниматься аэробикой.
- 12% рекомендуют изменить рацион питания.
- 2% рекомендуют йогу.
- 1% рекомендуемых пищевых добавок.
Остальные 6% считают, что другие рекомендации лучше подходят для профилактики, чем ранее перечисленные варианты. Очевидно, что эти рекомендации не являются взаимоисключающими и рискованными.
Когнитивная стимуляция была самой популярной рекомендацией. Однако самые убедительные подтверждающие данные (например, уровень образования) носят косвенный характер.
Как правило, большинство когнитивных симуляторов (например, судоку, тренировка памяти в Интернете), как правило, улучшают выполнение этой конкретной задачи. Однако до сих пор ни один из них не продемонстрировал значимых преимуществ, например, в независимости в повседневной деятельности .
-
Снижение сосудистых факторов риска
Фрамингемское исследование указывает на важность сердечно-сосудистых заболеваний в предрасположенности к снижению когнитивных функций для сохранения как продолжительности жизни, так и функции мозга.
Роль в поддержании неизменной когнитивной функции, которую играет поддержание здорового уровня массы тела, артериального давления, сахара в крови и / или холестерина в крови, подтверждается более убедительными и более последовательными данными, чем любые другие варианты, упомянутые интернет-респондентов, несмотря на второе место в рейтинге.
-
Испытание кандасартана и лизиноприла
Подобным образом исследуя эти сопутствующие заболевания, исследователи из Университета Эмори в Атланте сообщают о результатах исследования в JAMA, в котором изучалась реакция пожилых людей с гипертонией и умеренными когнитивными нарушениями на определенные виды лечения.
В исследовании приняли участие 176 рандомизированных участников, различающихся по полу и этнической принадлежности:
- средний возраст, 66,0 года
- 101 [57,4%] женщина.
- 113 [64,2%] афроамериканцев
87 из них назначен прием гипотензивного препарата кандесартан. И 89 человек были назначены на прием лизиноприла, другого препарата, используемого для лечения гипертонии. Из них 141 участник завершил исследование, в том числе 77 в группе кандесартана и 64 в группе лизиноприла.
Хотя группы лизиноприла и кандесартана достигли схожего АД (среднее систолическое АД за 12 месяцев: 130 мм рт. ст. против 134 мм рт. ст .; P = 0,20; среднее диастолическое АД за 12 месяцев: 77 мм рт. = 0,52), кандесартан превосходил лизиноприл по основному результату исполнительной функции. Это было измерено с помощью чего-то известного как часть B теста на создание следов. Величина эффекта составила -12,8. Кандесартан также превосходил лизиноприл по вторичным результатам теста на отложенное вспоминание и удержание, пересмотренного в пересмотренном тесте на вербальное обучение Хопкинса.
Эти данные приближают нас к «волшебной палочке» для профилактики деменции. Это так, хотя исполнительная дисфункция не была предотвращена в значительной степени.
-
Пожилые люди с плохо контролируемой гипертензией
Важное предостережение заключается в том, что это может вызвать или усугубить снижение когнитивных функций у пожилых людей с хронической плохо контролируемой гипертонией, у которых артериальное давление снижается слишком сильно или слишком быстро. Предположительно, в этой подгруппе пациентов системное и цереброваскулярное систолическое, диастолическое и / или пульсовое давление (а) уравновешены с этим хроническим статусом.
Цереброваскулярный тонус можно повысить за счет компенсаторных физиологических рефлексов, направленных на защиту мозга от высокого давления. Быстрая коррекция системного артериального давления больше не будет использоваться для поддержания цереброваскулярной перфузии, а неоспоримое подавление церебрального кровотока может вызвать симптомы.
Таким образом, несмотря на то, что все эти данные и конечные точки сосредоточены на гериатрической популяции, наиболее важный вывод касается диагноза и соблюдения режима лечения гипертонической болезнью пациентов молодого и среднего возраста.
Хотя данные Эмори должны быть воспроизведены и расширены, даже эти предварительные данные указывают на конкретные меры вмешательства, которые могут быть предприняты пациентами и реализованы врачами первичного звена или специалистами.
Суть профилактики болезни Альцгеймера
Поскольку медицинские и научные сообщества работают вместе, чтобы бороться с повсеместным распространением AD по всему миру, мы должны продолжать повышать осведомленность о том, как AD влияет на наш организм. И мы должны вести открытый и постоянный диалог о профилактике и потенциальных средствах лечения этого заболевания.
Постоянное сотрудничество, исследования и использование коллективных знаний врачей во всем мире обеспечат нам успех в борьбе с деменцией и БА.
Мой анализ, представленный в этой статье, лишь поверхностно объединяет широко распространенные исследования, проводимые во всем мире с целью найти лечение — и, надеюсь, лекарство — от этой разрушительной болезни.