Некоторое время назад меня осенило. Нет, это было больше похоже на грубое пробуждение. В частности, я очень верил в науку и ее механизмы, призванные гарантировать, что сообщаемое является «правдой, всей правдой и ничего кроме правды».
Если вас беспокоит, что я перешел на темную сторону эволюции или отрицателей изменения климата, будьте уверены, что я еще не потерял рассудок. Я все еще верю в науку. Но когда обнаруживается серьезный недостаток в его процедурах, важно пролить на него яркий свет.
История начинается с статьи, опубликованной в журнале Nature с непритязательным, даже скучным названием: Анализ генетической изменчивости, кодирующей белок, у 60 706 человек . На самом деле, это было настолько скромно, что я подумал, что это просто очередная статья «изнутри бейсбола», написанная профессиональными генетиками и для них, поэтому я пропустил ее.
Всего через несколько месяцев я заметил новую статью в том же журнале с гораздо более соблазнительным названием: Радикальный пересмотр генетики человека: почему многие «смертельные» генные мутации оказываются безвредными .
Мой интерес изменился, я должен прочитать это. Вот история, изложенная в статье научного писателя Эрики Чек Хайден.
Редкое и загадочное заболевание
В 2010 году мать Сони Валлабх умерла от редкой и загадочной болезни, получившей название фатальная семейная бессонница . С «семейным» в названии болезни было вполне естественно, что Валлабх обратилась за генетической консультацией, чтобы узнать, несет ли она фатальную мутацию гена прионного белка PNRP , называемого D178N.. Прионы — это белки, которые могут самоагрегироваться при мутации, вызывающей несколько дегенеративных неврологических и мышечных заболеваний.
Отказавшись принять этот виртуальный смертный приговор без боя, она и ее муж бросили свою карьеру и поступили в аспирантуру по биологии. Одна из их целей состояла в том, чтобы определить, действительно ли мутация D178N вызывает заболевание.
Войдите в доктора Дэниела Макартура из Массачусетской больницы общего профиля Гарвардского университета, Бостон. Он задавал тот же вопрос, когда начинал свое исследование редких мышечных заболеваний:
Насколько редки эти заболевания?
Для этого вам нужно знать, у скольких людей есть мутация, а у скольких нет. Итак, убедив многих генетиков объединить свои геномные последовательности, они создали базу данных из более чем 60 000 кодирующих последовательностей человека (так называемых экзомов).
Эта база данных, получившая название ExAC (от Exome Aggregation Consortium), дала ему возможность ответить на его первоначальный вопрос о том, насколько распространена или редка данная мутация у людей.
Но была и дополнительная информация. Если определенная вариация (мутация) в генетической последовательности происходит с гораздо меньшей частотой, чем ожидалось статистически, то можно сделать вывод, что мутация действительно летальна.
И наоборот, предположим, что мутация считается смертельной, но распространена среди населения в целом без каких-либо патологий. Неизбежным выводом будет то, что мутация не смертельна.
Действительно, МакАртур и его группа обнаружили почти 180 000 случаев мутаций, настолько серьезных, что они должны были сделать их белковые продукты полностью неактивными. Можно было бы ожидать, что эти мутации будут либо летальными, либо очень патогенными. Но это не так. Люди, которые их носили, были счастливы и здоровы.
А как насчет мутации Валлабха?
А как насчет Сони Валлабх и ее мутации? Она и ее муж Эрик Миникель присоединились к лаборатории Макартура. Там они собрали генетические данные более чем 16 000 человек, у которых были диагностированы прионные заболевания, и сравнили их с данными 600 000 здоровых людей.
Они обнаружили, что 52 человека в базе данных ExAC имели мутации PRNP , которые были связаны с прионными заболеваниями. Но, исходя из распространенности заболевания, они ожидали около двух. Опять же, очевидный вывод состоит в том, что не все мутации PRNP летальны.
Однако на этом история не заканчивается. PRNP может иметь несколько мутаций. Некоторые из них могут быть доброкачественными, как мы видели у 52 человек, у которых они есть. Но некоторые действительно могут быть смертельными.
А как насчет специфической мутации Валлабха в гене PRNP , D178N? Валлаб и Миникель обнаружили, что она отсутствовала в 16 000 геномов, которые они изучили, к сожалению, что позволяет предположить, что эта мутация действительно редкая и летальная.
Как мы попали в такую ситуацию?
Мы, вероятно, никогда не узнаем, сколько людей получают плохие новости о том, что они несут действительно ужасную мутацию, и живут в страхе перед тем, что ждет их в будущем. Как такое могло случиться?
Просто ученые совершили ту же ошибку, которую делают не ученые: они приравнивают ассоциацию к причинной связи . Тот факт, что белок настолько сильно мутирован, что становится неактивным, не означает, что он неизбежно вызовет патологию.
Могут существовать и другие мутации, противодействующие патогенным эффектам неактивного белка. Или могут быть факторы окружающей среды, которые изменяют или полностью нейтрализуют плохой ген (эпигенетическая модификация). Могут существовать альтернативные метаболические пути, которые обходят неактивный.
Дело Вуди Гатри
Показательный пример: фолк-певец Вуди Гатри («Эта земля — твоя земля») умер от болезни Хантингтона, разрушительного дегенеративного неврологического заболевания. Его сын Арло («ресторан Алисы») и его собственные дети, все музыканты, свободны от болезни. В генетике мы называем это неполной пенетрантностью , что описывает это явление, но не объясняет его причину (ы).
В редакционной статье в Nature говорится, что
«… исследователи, которые ищут генетические мутации, которые могут вызвать заболевание, должны проявлять осторожность. Многие, похоже, не потребовали достаточных доказательств, прежде чем утверждать, что конкретный вариант вреден ».
И,
«Становится очевидным, что многие генетические вариации человека относительно редки, и когда исследователи не исследуют достаточно большие группы людей с заболеваниями и без них при сканировании на предмет патогенных мутаций, они могут ошибочно заключить, что определенные варианты интереса проявляются только у людей с заболеваниями. Правда может заключаться в том, что они недостаточно тщательно искали эти варианты в другом месте. Эти выводы имеют последствия для реальных людей ».
Хвала науке
Есть еще один аспект этой истории. Неослабевающая самокритика научного сообщества. Какая еще дисциплина обладает смелостью и честностью, чтобы выявить свои недостатки и предпринять шаги для их исправления?
Наша правовая система? Посмотрите, как государства сопротивляются признанию серьезных ошибок, совершенных в их судах, несмотря на неопровержимые доказательства ДНК. Наша политическая система? Вы слышали, чтобы какой-нибудь политик, начиная с нашего президента и ниже, признавал, что они облажались? Не задерживайте дыхание.
В этом суть и красота научного метода. Он не безошибочен, но он самокорректируется в своем неустанном поиске истины, всей правды и ничего кроме.